阿斯巴甜會導致動脈粥狀硬化？

阿斯巴甜（aspartame）大概是所有的人工甘味劑（artificial sweetner）裡被研究得最透徹的！根據維基百科的資料，超過100個政治實體檢驗過它的安全性，也為它訂定了每日最大攝取量。

「誕生」於1965年的G.D. Searle公司，阿斯巴甜在九年後（1974）得到美國食藥署批准上市，同年因為消費者倡導團體 「公共公民」（Public Citizen） 和科學家 John Olney 博士（他以研究神經毒性著稱）提出質疑，認為阿斯巴甜可能會影響大腦發育並導致健康風險，特別是對於幼兒與胎兒。

阿斯巴甜。圖片By Yikrazuul

由於這些質疑，FDA於1975年暫停了阿斯巴甜的批准，並成立了一個特別調查委員會（Public Board of Inquiry, PBOI） 重新評估其安全性。經過多年審查，FDA因為新的研究未能證明阿斯巴甜與重大健康風險之間的直接關聯；以及雖然有些動物研究發現高劑量阿斯巴甜可能與某些腫瘤（例如腦瘤）有關，但這些研究結果並不適用於人類一般消費量的情境。因此於1981年再次批准阿斯巴甜用於食品中。

但是阿斯巴甜從此多事。時不時就會聽到又有研究發現阿斯巴甜吃了會怎樣怎樣，雖然好像都沒有動搖各國把阿斯巴甜繼續留住的決心。不過，最近發表在《Cell Metabolism》上的論文發現：阿斯巴甜會導致動脈粥狀硬化！

其實，過去的研究已經發現人工甜味劑（尤其是阿斯巴甜）的使用，可能增加心血管疾病風險，但是到底是怎麼產生的，還不清楚；因此研究團隊這次試圖探討阿斯巴甜如何加重動脈粥樣硬化以及相關的分子機制。

研究團隊使用了小鼠與猴子來進行實驗。他們使用的阿斯巴甜的濃度是0.15%。為什麼要使用這個濃度呢？他們測試了0.05%、0.1%和0.15%三個劑量，發現的確呈現劑量依賴性效應，其中最高劑量（0.15%）的效果最明顯。

另外，先前的研究普遍使用0.15%這個劑量，所以雖然在這個研究裡0.15%是最高劑量，不過這個劑量在研究阿斯巴甜生物學效應時被廣泛採用，並不是研究團隊刻意提高的。

另外，這個劑量其實低於FDA建議的每日最大攝入量（50 mg/kg體重），所以也不是那種給你阿斯巴甜吃到飽的、不合常理的超高劑量。

不過，研究團隊也提到，在實際生活中，成人和兒童無意中攝入的阿斯巴甜量常常會超過FDA建議的水平。

所以，他們就用這個劑量來餵小鼠與猴子。他們發現，在餵食30分鐘後，對照組胰島素水平約0.15 ng/mL，而0.15%阿斯巴甜組的胰島素水平約0.3 ng/mL，也就是說，胰島素翻倍了。

至於猴子，研究團隊發現，在餵食30分鐘後，對照組約0.25 ng/mL，而0.15%阿斯巴甜組峰值達到約0.5 ng/mL。也就是說，胰島素增加了1倍。不過，胰島素水平在60分鐘後又回到基礎水平。這裡值得注意的是，餵食蔗糖胰島素也會增加1倍，所以阿斯巴甜對提升猴子的胰島素方面並沒有特別厲害。至於在小鼠中呢？很遺憾的，研究團隊並沒有做急性期小鼠的蔗糖餵食。

如果長期餵食，會有什麼效果呢？於是研究團隊對小鼠進行了12週的餵食。結果發現，對照組胰島素水平約0.2 ng/mL，而0.15%阿斯巴甜組胰島素水平上升到0.7 ng/mL！也就是說，胰島素增加2.5倍。

這些數據顯示，阿斯巴甜對小鼠的影響更為顯著，特別是在長期餵食情況下。而猴子雖然也出現胰島素水平上升，但是這種上升是暫時的，會較快恢復到正常水平。

既然知道阿斯巴甜會造成胰島素水平上升，接著研究團隊想看看，阿斯巴甜是不是會造成動脈粥樣硬化？

他們使用了ApoE基因剔除小鼠。為什麼要剔除ApoE？ApoE 是一種重要的脂蛋白，負責清除血液中的脂質；過去的研究發現，剔除 ApoE 基因的小鼠會自發性發展出動脈粥樣硬化，這樣可以加速實驗進行，就不用等那麼久了。

研究團隊發現，餵食阿斯巴甜的ApoE基因剔除小鼠，出現更嚴重的動脈粥樣硬化斑塊。一般來說，ApoE基因剔除小鼠在4週就可以觀察到動脈粥樣硬化病變開始；8週斑塊持續增長；到12週，斑塊進一步擴大和不穩定化。

食用阿斯巴甜的小鼠，4週就能觀察到病變數量和面積顯著增加，8週和12週時差異更加明顯。

而餵食15%蔗糖的對照組，在4週和8週時斑塊形成程度與對照組相似，直到12週才觀察到明顯的促進作用。也就是說，阿斯巴甜比蔗糖更快誘導動脈粥樣硬化的發展。

另外，研究團隊還使用胰島素緩釋泵植入，來看看胰島素升高是否直接導致動脈粥樣硬化惡化？他們將緩釋泵中的胰島素濃度調整到1.5 ng/mL（這相當於人體中高於內源性水平的25 mIU/mL），來模擬臨床上輕度高胰島素血症的狀態。

結果顯示，單純提供外源性胰島素，與阿斯巴甜餵食組產生相似的動脈粥樣硬化惡化效應。這個結果進一步支持了阿斯巴甜透過升高胰島素來促進動脈粥樣硬化。

相反的，當他們使用鏈脲佐菌素（STZ）來破壞胰島β細胞後，因為不能產生胰島素，結果餵食阿斯巴甜就無法加速動脈粥樣硬化了。

過去的研究發現，胰島素會刺激血管內皮細胞，造成血管內皮細胞基因表現改變；其中CX3CL1是表現最高的基因。這個基因會啟動一連串的信息傳導，促進單核細胞黏附、遷移和炎症反應，導致動脈粥樣硬化。

那麼，如果把CX3CL1的受體CX3CR1給剔除，是不是可以抑制阿斯巴甜造成的動脈粥樣硬化呢？

BINGO！當研究團隊特異性剔除巨噬細胞中的CX3CR1受體後，他們發現由阿斯巴甜造成的加重動脈粥樣硬化就完全被阻止了。

所以，透過小鼠模型的研究，研究團隊發現：阿斯巴甜會造成胰島素上升，而胰島素會刺激血管內皮細胞，使CX3CL1表現量上升；接著活化了巨噬細胞，導致細胞發生黏附、遷移和炎症反應，最後造成動脈粥樣硬化。

這個消息，對怕胖專喝健怡可樂的人，真的是一大壞消息！但是，老鼠的0.15%阿斯巴甜，對照我們的每日攝取，真的是如研究團隊說的只少不多嗎？

以一個體重 70 公斤的人來看，根據歐洲（EFSA） 標準，每天最多可攝取 2800 mg 阿斯巴甜；根據美國（FDA）標準，每天最多可攝取 3500 mg 阿斯巴甜。

雖然說這相當於 15–20 罐健怡可樂，而我們不可能一天喝那麼多；但是我們有可能從其他食物吃到阿斯巴甜。

一般成人每天攝取的食物總量（固體+液體） 約為 2~3 公斤，但這會因個人性別、年齡、體重、活動量而有所不同。一般來說主食（米飯、麵、麵包）大約佔 40%（800g）、蔬菜水果大約 30%（600g）、蛋白質（肉類、豆類、蛋、乳製品） 約 20%（400g），剩下10%是其他加工食品（甜點、零食、飲料，200g）。

如果這些裡面全部都有0.15%的阿斯巴甜，那麼超標是肯定的。不過，有誰會整天一直吃甜的、喝甜的呢？也就是說，除非每天大量攝取無糖飲料或極高阿斯巴甜含量的食品，否則像論文中的小鼠的情境，發生的可能性極低。

另外，如果我們回頭去看小鼠的話...

假設小鼠體重 25 克，每天吃 5 克飼料；那麼小鼠的攝取量是300 mg/kg！這比歐洲（40 mg/kg）與美國（50 mg/kg）都高太多了！

看到這裡，不知道你怎麼想呢？我要先聲明一下，我沒有入股任何飲料公司，所以他們就算因為這篇論文而倒閉，我也沒有任何損失。我只是想要讓大家看到，很多這類的研究，往往都使用了高量的目標物質來進行實驗，所以當你看到研究結果時，你應該要先想一想，到底這個劑量，換算到人類是多少？你有辦法這樣吃嗎？

當然，我也沒有說你可以開懷大嚼，畢竟研究結果還是證明有風險，所以少吃一點當然還是有好處的！

參考文獻：

Wu, W., Sui, W., Chen, S., Guo, Z., Jing, X., Wang, X., Wang, Q., Yu, X., Xiong, W., Ji, J., Yang, L., Zhang, Y., Jiang, W., Yu, G., Liu, S., Tao, W., Zhao, C., Zhang, Y., Chen, Y., Zhang, C., & Cao, Y. (2025). Sweetener aspartame aggravates atherosclerosis through insulin-triggered inflammation. Cell Metabolism, 37(1), 1-14. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.006